Nature Communications |广西师范大学李迪杰副教授团队与香港中文大学、香港浸会大学等机构揭秘硬骨抑素蛋白参与糖脂代谢紊乱机制

发布人：蒲仕明  发布时间：2026-02-27   浏览次数:27

近日，广西师范大学生命科学学院李迪杰副教授团队与香港中文大学医学院张保亭教授团队、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授团队、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授团队、上海市第十人民医院骨质疏松与肌少症诊治中心主任盛辉教授团队合作，在国际学术期刊Nature Communications（中科院一区Top，IF=15.7）在线发表了题为“Adipocytic sclerostin loop3-LRP4 interaction required by sclerostin to impair whole-body lipid and glucose metabolism”的研究论文。 研究团队发现，初诊2型糖尿病（ND-T2DM）患者的血清Sclerostin水平显著高于基线时期；在绝经后骨质疏松（POP）患者中，合并T2DM的患者的血清Sclerostin水平显著高于正常血糖组。类似地，在动物实验中，相较于卵巢切除小鼠（OVX），高脂饮食卵巢切除小鼠（HFD-OVX）的血清Sclerostin水平显著升高，并伴随着体重、脂肪量、游离脂肪酸和血糖的升高，以及葡萄糖耐受和胰岛素敏感性受损。这些证据暗示了硬骨抑素在绝经后骨质疏松伴有2型糖尿病患者的糖代谢紊乱中可能发挥重要作用。由于团队先前已发现loop3结构区在Sclerostin抑制骨形成的作用中起关键作用，但与其心血管保护作用无关，研究团队进一步探究loop3是否参与了Sclerostin对糖脂代谢紊乱的损害效应。首先，利用基因截短导致硬骨抑素loop3缺陷或使用抑制剂Apc001OA（一种特异性靶向硬骨抑素loop3结构区的核酸适配体）处理，均可减轻Sclerostin对小鼠全身糖脂代谢的损害效应。类似地，突变硬骨抑素loop3或使用靶向loop3的抑制剂Apc001OA处理，均可减轻高脂饮食引起的小鼠全身糖脂代谢紊乱。机制层面，研究团队发现，Sclerostin对全身糖脂代谢紊乱的贡献依赖于脂肪细胞上Sclerostin的loop3结构区与LRP4的相互作用，阻断这种相互作用可以改善Sclerostin导致的全身糖脂代谢紊乱。医学转化方面，靶向硬骨抑素loop3的抑制剂Apc001OA，不仅可改善高脂饮食小鼠的全身糖脂代谢紊乱，还能提高其骨量、改善骨微结构及力学性能——这是减肥降糖药物索马鲁肽（Semaglutide）所没有的效果。本研究首次阐明了硬骨抑素引起糖脂代谢紊乱的分子机制。这项研究首次表明，硬骨抑素的loop3结构域与脂肪细胞上的低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）之间的相互作用参与贡献硬骨抑素对糖脂代谢的损害作用，为据此开发用于治疗绝经后骨质疏松伴2型糖尿病患者的无心血管风险的新一代创新药物奠定了理论基础。 广西师范大学生命科学学院李迪杰副教授、香港中文大学医学院张保亭教授、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授和上海市第十人民医院骨质疏松与肌少症诊治中心主任盛辉教授为该论文的共同通讯作者。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68526-w 图1. 论文首页 图2. 图文摘要